剧情模式是游戏的核心玩法之一，官方名称为战役模式或Campaign模式。该模式以合作通关为主要形式，玩家需要与其他三名队友（可以是真人玩家或AI）共同完成五个主线战役章节。每个章节包含4-5个连贯的关卡，通过安全屋作为节点串联起完整的叙事链条。剧情模式支持单人游玩，但更强调团队协作对抗丧尸潮和特殊感染者。
游戏剧情围绕四名新幸存者在僵尸末日中的求生历程展开，地点设定在美国南部的五个不同区域。从死亡中心的购物商场到黑暗狂欢节的游乐园，再到教区的军事基地，每个场景都呈现独特的关卡设计和环境叙事。玩家需要完成发电机启动、燃料收集等固定任务目标，同时应对随机刷新的尸潮和特殊感染者。难度系统分为普通、困难、专家和噩梦四个等级，直接影响敌人的攻击力和数量配置。
武器与道具系统是剧情模式的关键机制。近战武器如电锯、砍刀能有效节省弹药，但会暴露位置；枪械分为手枪、霰弹枪和步枪三类，需根据关卡地形合理选择。医疗包、燃烧瓶等辅助道具的使用时机直接影响生存率。特殊感染者如Boomer、Hunter等具有独特攻击方式，需要针对性战术应对。安全屋作为存档点提供基础补给，但无法完全避免后续战斗的资源压力。
关卡设计遵循探索-战斗-撤离的循环结构。死亡中心章节要求玩家穿越商场抵达屋顶撤离点；黑暗狂欢节需要通过舞台灯光吸引救援；教区最终章则需防守桥梁等待直升机。地图中存在隐藏路径和彩蛋内容，如军事基地的M60机枪或特定成就触发点。部分场景存在环境危害，如沼泽的减速水域或暴雨关卡的视线干扰，需提前规划路线。
